Int J Biol Sci

图1 PKM2调节LPS诱导的巨噬细胞中的糖酵解

乳酸通过激活PKM2抑制糖酵解过程并调控巨噬细胞极化

PKM2调节糖酵解过程和乳酸产生，而乳酸是否调节PKM2仍不清楚，针对这一问题，作者添加了外源性乳酸，发现乳酸可激活LPS条件下巨噬细胞中的PKM2活性，显著降低糖酵解水平，而PKM2酶抑制剂逆转了乳酸的作用，因此乳酸可能通过激活PKM2抑制促炎巨噬细胞的炎症代谢适应。乳酸还增加了Arg1 (修复表型巨噬细胞标志物) 的表达，降低了iNOS (促炎表型巨噬细胞标志物) 的表达，表明乳酸通过激活PKM2促进巨噬细胞向修复表型的转变。随后作者构建了皮肤损伤模型，发现局部施用外源性乳酸可促进伤口巨噬细胞从促炎表型向修复表型的转变，并通过促进PKM2丙酮酸激酶活性来加速伤口愈合。

图2 乳酸通过激活PKM2抑制糖酵解并促进LPS诱导的巨噬细胞向修复表型的转变

乳酸介导PKM2 K62残基的乳酸化修饰

为了进一步探究乳酸激活PKM2的机制，作者在LPS诱导的BMDM细胞模型中，用PKM2抗体进行IP实验，并使用乳酸化泛抗体检测PKM2的乳酸化水平，发现乳酸处理上调了PKM2的乳酸化水平，随后作者通过IP-质谱分析找到了四个PKM2的乳酸化修饰位点 (K62，K188，K224和K337)，其中K62R位点突变显著降低了PKM2乳酸化水平，其余3个位点突变对乳酸化水平无显著改变，这表明K62位点是PKM2的主要乳酸化位点，且K62位点在斑马鱼和许多哺乳动物中进化保守。因此，乳酸通过介导PKM2 K62位点的乳酸化水平增加其丙酮酸激酶活性，进而促进巨噬细胞向修复表型的转变。

图3 乳酸促进PKM2的K62位点乳酸化

综上所述，该研究首次发现PKM2是乳酸化修饰的底物之一，PKM2的乳酸化修饰增加了其丙酮酸激酶活性，导致糖酵解减少，促进了促炎巨噬细胞向修复表型的转变。该研究阐明了PKM2的乳酸化修饰在调节促炎巨噬细胞炎症代谢适应中的潜在作用。

参考文献

1. Di Zhang, 2019. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation.

2. Jizhuang Wang, 2022. Lactylation of PKM2 Suppresses Inflammatory Metabolic Adaptation in Pro-inflammatory Macrophages.

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